Νέα επιστημονικά δεδομένα από το Κέντρο Αριστείας για τη Βιοτράπεζα και Ιατρική Έρευνα biobank.cy και την Ιατρική Σχολή του Πανεπιστημίου Κύπρου δημιουργούν προοπτικές για τη θεραπεία μιας σπάνιας κληρονομικής νεφροπάθειας, το σύνδρομο Alport. Τα αποτελέσματα της μελέτης, που δημοσιεύθηκαν στο κορυφαίο επιστημονικό περιοδικό Kidney International, ανοίγουν τον δρόμο για την ανάπτυξη καινοτόμων φαρμακευτικών παρεμβάσεων, με στόχο όχι μόνο την καθυστέρηση, αλλά την ουσιαστική πρόληψη της εξέλιξης της νόσου Alport σε νεφρική ανεπάρκεια.
Κατά την επίσκεψή μας στις εγκαταστάσεις του biobank.cy, είχαμε την ευκαιρία να γνωρίσουμε την ερευνητική ομάδα και να ενημερωθούμε από κοντά για το υψηλού επιπέδου επιστημονικό έργο που επιτελειται στο Κέντρο καθως και για την πρόσφατη ανακάλυψη. Η ερευνητική ομάδα αποτελείται από τον κ. Παύλο Ιωάννου, τον δρα Χριστόφορο Οδιάτη και τον δρα Κωνσταντίνο Δέλτα, καθηγητή Ιατρικής και Μοριακής Γενετικής, διευθυντή του Κέντρου Αριστείας biobank.cy. Η μελέτη πραγματοποιήθηκε σε συνεργασία με άλλους ερευνητές του Κέντρου της Βιοτράπεζας, καθώς και με επιστημονικούς συνεργάτες από το εξωτερικό.
«Η αφορμή για να ξεκινήσει αυτή η έρευνα ήρθε πριν από περίπου 25 χρόνια, όταν είχαμε εντοπίσει στην Κύπρο κάποιες μεγάλες οικογένειες με μια κληρονομική νεφροπάθεια», εξηγεί ο δρ Δέλτας, προσθέτοντας ότι «στην πορεία καταφέραμε να αποσαφηνίσουμε τη γενετική αιτιολογία αυτής της νεφροπάθειας. Ακολούθως, κατασκευάσαμε ένα ποντίκι ως μοντέλο με υψηλή αντιπροσωπευτικότητα της ανθρώπινης νόσου. Με τη χρήση αυτού του μοντέλου, για πρώτη φορά αποδείξαμε την ενεργοποίηση ενός μοριακού μονοπατιού που ονομάζεται Unfolded Protein Response (UPR), δηλαδή κυτταρική απόκριση μη σωστής αναδίπλωσης των πρωτεϊνών». Η συγκεκριμένη παρατήρηση δεν είχε προηγουμένως καταγραφεί στο σύνδρομο Alport, αναδεικνύοντας έτσι τη σημαντική επιστημονική συνεισφορά της κυπριακής ερευνητικής ομάδας.
Τι είναι το σύνδρομο Alport
Η σοβαρή τυπική μορφή του συνδρόμου Alport είναι μια σπάνια κληρονομική νόσος που επηρεάζει τη λειτουργία των νεφρών, ενώ συχνά συνοδεύεται από προβλήματα στην ακοή και την όραση. Στην Κύπρο, σύμφωνα με τα ερευνητικά δεδομένα, υπάρχουν περίπου 30 καταγεγραμμένοι ασθενείς με την πιο σοβαρή μορφή του συνδρόμου, ενώ αρκετές εκατοντάδες έχουν μια παραλλαγή της νόσου που εμπίπτει στο ευρύτερο φάσμα του Alport και δεν παρουσιάζουν τυπική εξέλιξη της νεφρικής ανεπάρκειας. Για πρώτη φορά η ομάδα μας στο Πανεπιστήμιο Κύπρου δείξαμε ότι δυστυχώς ένα ποσοστό αυτών των ασθενών κινδυνεύουν επίσης να καταλήξουν στην αιμοκάθαρση σε πιο προχωρημένες ηλικίες, με μέσο όρο τα 55 έτη. Παγκοσμίως ο αριθμός των ασθενών ανέρχεται σε αρκετές χιλιάδες. Όπως εξηγεί ο υποψήφιος διδάκτορας Παύλος Ιωάννου, «το σύνδρομο Alport είναι μια σπάνια κληρονομική νεφροπάθεια η οποία επηρεάζει επίσης την ακοή, την όραση. Οι ασθενείς καταλήγουν να χρειάζονται υποκατάσταση της νεφρικής λειτουργίας στον τεχνητό νεφρό (αιμοκάθαρση) ή μεταμόσχευση νεφρού, σε σχετικά νεαρές ηλικίες, συνήθως πριν τα 40 έτη».
Ποντίκι για μοντέλο
Η ερευνητική ομαδα του καθ. Δέλτα, στο παρελθον, βασιζόμενη στη συχνότερη γενετική παραλλαγή που εντοπίστηκε σε Κύπριους ασθενείς με σύνδρομο Alport, δημιούργησαν ένα ζωικό μοντέλο για το Alport, εισάγοντας τη συγκεκριμένη μετάλλαξη σε ποντίκι. Το μοντέλο αυτό προσφέρει υψηλή αντιπροσωπευτικότητα της ανθρώπινης νόσου, επιτρέποντας ακριβέστερη αξιολόγηση πιθανών θεραπειών. Οι επιστήμονες διαπίστωσαν ότι η γενετική μετάλλαξη προκαλεί προβλήματα στην αναδίπλωση μιας βασικής πρωτεΐνης των νεφρών, του κολλαγόνου τύπου IV, το οποίο είναι θεμελιώδες για τη δομή και λειτουργία των νεφρών. Όταν αυτό απουσιάζει ή είναι ελαττωματικό λόγω γενετικών βλαβών, η νεφρική λειτουργία επηρεάζεται αρνητικά και ο καθαρισμός του αίματος από τα μεταβολικά απόβλητα δεν είναι επαρκής.
Το επόμενο βήμα ήταν η διερεύνηση εάν υπάρχοντα φάρμακα – εγκεκριμένα ήδη για άλλες παθήσεις – θα μπορούσαν να ανακουφίσουν ή να επιβραδύνουν την εξέλιξη της νόσου. «Με βάση τη γνώση που αποκτήσαμε αναφορικά με τον μοριακό μηχανισμό εξέλιξης της νόσου, καταλήξαμε σε δύο ουσίες οι οποίες αποτελούν ήδη εγκεκριμένα φάρμακα για άλλες ασθένειες». Δηλαδή, έχουν ήδη περάσει από μια μεγάλη σειρά δοκιμασιών για την ασφάλειά τους, αλλά δεν είχαν δοκιμαστεί στο σύνδρομο αυτό που μας ενδιαφέρει», εξηγεί ο καθ. Δέλτας. «Τα έχουμε δοκιμάσει στο 'άρρωστο' ποντίκι και διαπιστώσαμε ότι η μία από τις δύο ουσίες δεν απέδωσε. Η άλλη όμως, που ονομάζεται συντομογραφικά 4-PBA, έδειξε πολύ ικανοποιητικά αποτελέσματα».
Tα πρώτα αποτελέσματα
Κατά τον δρα Χριστόφορο Οδιάτη, αυτό που προέκυψε μετά τη χορήγηση των δύο ουσιών, ήταν ότι η μία από τις δύο βελτίωσε σημαντικά τη λειτουργία του νεφρού. «Διαπιστώσαμε σημαντική βελτίωση στη σπειραματική βασική μεμβράνη του νεφρού, καθώς και σταδιακή αποκατάσταση της διαδικασίας φιλτραρίσματος του αίματος στα 'άρρωστα' ποντίκια που λάμβαναν το 4-ΡΒΑ συγκριτικά με αυτά που έλαβαν εικονικό φάρμακο (placebo). Η χορήγηση του φαρμάκου μείωσε σημαντικά την πρωτεϊνουρία, την αιματουρία και την ίνωση στα ποντίκια» ανέφερε. «Η ίνωση αποτελεί μια παθολογική αντίδραση του οργανισμού, κατά την οποία ο φυσιολογικό νεφρικός ιστός αντικαθίσταται από ουλώδη ιστό, οδηγώντας σταδιακά σε απώλεια λειτουργίας. Στην περίπτωση της νόσου μας, ο οργανισμός αντιλαμβάνεται την παρουσία μιας μεταλλαγμένης πρωτεΐνης στο νεφρό και προσπαθεί να 'επιδιορθώσει' τη βλάβη, αλλά αυτή η αντίδραση καταλήγει να επιδεινώνει το πρόβλημα», πρόσθεσε ο κ. Παύλος Ιωάννου.
Δοκιμές σε άνθρωπο;
Παρά τη θεαματική βελτίωση στο πειραματικό μοντέλο μας, για τη μετάβαση στις κλινικές δοκιμές στον άνθρωπο απαιτείται περαιτέρω τεκμηρίωση της ασφάλειας και της αποτελεσματικότητας του φαρμάκου στα ζώα. Προς αυτή την κατεύθυνση, η ομάδα του Πανεπιστημίου Κύπρου ήδη προσβλέπει στον συντονισμό μιας νέας ερευνητικής πρότασης. «Το επόμενο βήμα ήταν ότι αποφασίσαμε να συμμετάσχουμε σε μια κοινοπραξία επτά ερευνητικών ομάδων από την Ευρώπη και το Ηνωμένο Βασίλειο, με κοινές ανησυχίες και στόχους. Συντονίζουμε λοιπόν αυτήν την προσπάθεια και γράψαμε μια ερευνητική πρόταση, την οποία υποβάλαμε πριν λίγες ημέρες. Πριν το τέλος του χρόνου θα ξέρουμε αν θα εγκριθεί ή όχι το αίτημά μας», λέει ο καθηγητής Δέλτας.
Ελπίδα για σπάνιες παθήσεις
Αν τα ευρήματα επιβεβαιωθούν σε προ-κλινικές δοκιμές στα ζώα, θα είμαστε έτοιμοι να προχωρήσουμε σε κλινικές μελέτες και στον άνθρωπο, οπότε η ερευνητική προσπάθεια που ξεκίνησε από την Κύπρο ενδέχεται να οδηγήσει σε νέα θεραπευτικά σχήματα, όχι μόνο για τους Κύπριους ασθενείς αλλά και για χιλιάδες άλλους διεθνώς. «Το σύνδρομο Alport είναι ένα σπάνιο σύνδρομο, αλλά όσο σπάνιο και να είναι, υπάρχουν χιλιάδες ασθενείς παγκοσμίως. Εξάλλου, είναι γνωστό ότι η παγκόσμια ιατρική κοινότητα έχει ιδιαίτερη ευαισθησία για τα σπάνια νοσήματα, ώστε να μην παραμελούνται αυτοί οι ασθενείς και οι προσπάθειες για νέα αποτελεσματικά φάρμακα», τονίζει ο καθηγητής Δέλτας. «Παρόμοια παθολογία και παρόμοια γενετική αιτιολογία έχουν και μερικά άλλα νοσήματα που μοιάζουν με αυτό το σύνδρομο και ενδεχομένως οι ασθενείς που έχουν εκείνα τα νοσήματα να ωφεληθούν επίσης».
